Сегодня Пустозерск – это один из исчезнувших городов мира, а в XVI-XVII вв. – административный, экономический и культурный центр обширного Печорского края. Был основан в 1499 году по указу царя Ивана III как форпост Московского государства на его северо-восточной окраине.
Отряд Василия Заболотского Худ. А.С. Кухтерин
Пустозерск в XVI веке стал главным опорным пунктом в продвижении русских на северо-восток, сыграл заметную роль в освоении Крайнего Севера и Сибири. Его жителям принадлежит немалая заслуга в открытии путей на арктические острова – Новую Землю, Шпицберген, к устьям сибирских рек. С Пустозерском связаны первые поиски и добыча медных и серебряных руд на Русском Севере и первые попытки развития нефтяного дела в России.
Со второй половины XVII века - место ссылки. Здесь отбывали наказание идеолог раннего старообрядчества и русский писатель протопоп Аввакум «со товарищи», опальные царедворцы Артамон Матвеев, Семён Щербатов, Иван Долгорукий, участники «Соловецкого сидения», восстаний К. Булавина и С. Разина и многие другие.
14 апреля 1682 года протопоп Аввакум, иерей Лазарь, дьякон Федор, инок Епифаний сожжены в Пустозерске. Худ. И.А. Мельников
В XVIII веке в Пустозерске базируются отряды Великой северной экспедиции во главе с Муравьевым, М.Павловым, С. Малыгиным. В XIX-XX веках пустозерцы принимают участие в экспедициях Д.Л. Овцына, П.К. Пахтусова, А.К. Цывольки, Ф.П. Литке, П.И. Крузенштерна, А.И. Вилькицкого, А.В. Журавского, В.А. Русанова, Г.Я. Наливайко и других. Посещают Пустозерск писатель-этнограф С. Максимов, фольклорист Н.Е. Ончуков, ботаник А. Шренк, этнограф В. Иславин, выдающийся финский исследователь ненецкого языка Матиас Кастрен, английский исследователь Арктики Фредерик Джексон, художники С. Писахов, А.А. Борисов и многие другие деятели науки и культуры.
Церковь в Пустозерске. Худ. А.А. Борисов
Закрытие морского пути в Сибирь в XVII веке и сухопутного «чрезкаменного» в XVIII веке лишили Пустозерск его стратегической значимости. В 1780 году указом Екатерины II Пустозерский уезд был упразднен и его территория вошла в состав Мезенского уезда, но до начала XX века он оставался волостным центром. В 1924 году центр волости переводится из Пустозерска в с. Великовисочное. В 1962 году его покидает последняя жительница, а в 1967 году он уже не числится среди населенных пунктов Ненецкого национального округа.
Постановлением Совета Министров РСФСР от 4 декабря 1974 года № 624 Пустозерское городище включено в список памятников истории и культуры, находящихся на государственной охране.